Prostat Kanserinde Genetiğin Önemi

İnsan Genom Projesi ve Genetik Bozuklukların Önemi

İnsan Genom Projesi, 1990–2003 yılları arasında yürütülen ve insanın DNA dizilimini ortaya koyan büyük bir bilimsel çalışmadır. Ufak eksikliklerin tamamlanması 2002 yılına kadar devam etmiştir. Bir insanda yaklaşık 3.2 milyar baz çifti bulunur ve bu baz çiftleri DNA’yı oluşturur. Anne ve babadan alınan genetik dizilim ile kanser gelişme riski arasındaki ilişki konusunda toplumda farkındalık yaratan en önemli olay ise 2013 yılındaki “Angelina etkisi”dir. Genetik analiz yaptıran Angelina Jolie, BRCA genindeki bozukluk nedeniyle meme kanseri riskinin %87 olduğunu öğrenmiş ve her iki memesini aldırmıştır.

BRCA Gen Mutasyonu ve Prostat Kanseri

Angelina Jolie’de saptanan ve meme kanseri riskini artıran BRCA genindeki bozukluk tıpta mutasyon olarak adlandırılır. Prostat kanserinde de en sık görülen genetik bozukluk BRCA2 gen mutasyonudur. DNA dizilimindeki baz çiftlerinin eşleşmesinde çeşitli etkilerle hatalar oluşabilir. DNA çift sarmal kırıkları da bu sık görülen bozukluklardan biridir. Vücutta bu hataları onaran mekanizmalar bulunur ve BRCA geni özellikle DNA’daki çift sarmal kırıklarını onaran önemli bir mekanizmadır. BRCA gen hasarıyla doğan kişilerde DNA tamiri yeterince yapılamadığı için kanser gelişme riski artar.

BRCA Mutasyonu Prostat Kanseri Riskini Nasıl Etkiler?

Her prostat kanserli erkekte genetik bozukluk bulunmaz ancak BRCA2 mutasyonu taşıyan erkeklerde prostat kanseri gelişme riski belirgin şekilde artar. Örneğin 65 yaşta riskin 8.6 kat arttığı gösterilmiştir. Ayrıca BRCA2 mutasyonu taşıyan hastalarda hastalık daha agresif seyreder ve metastaz gelişme ihtimali daha yüksektir.

Prostat Kanserinde Genetik Bozukluk Oranları

Normal popülasyonda genetik mutasyon oranı %3 civarındadır. Prostatta sınırlı kanserde bu oran %5’tir. İleri evre ancak hormona duyarlı prostat kanserinde oran %12’ye çıkar. Hastalığın daha ileri, hormona duyarsız döneminde ise %25’e kadar yükselebilir. Bu nedenle günümüzde metastatik prostat kanserli tüm hastalarda mutlaka genetik analiz yapılması gerekmektedir.

Genetik Analizin Sağladığı Avantajlar

Prostat kanseri hastalarında yapılan genetik analiz iki açıdan büyük önem taşır. Birincisi, hastanın yakınlarının—özellikle çocuklarının—genetik danışmanlık alma imkânıdır. Saptanan gen mutasyonu yalnızca prostat kanseri riskini artırmakla kalmaz; meme, kolon, kadınlarda yumurtalık ve pankreas gibi diğer organ kanserlerinde de risk artışına yol açabilir. İkincisi, hastaya özel tedavi seçimi yapılabilmesidir. Örneğin ileri evre prostat kanserinde %25’e varan oranda görülebilen BRCA2 mutasyonu varsa, PARP inhibitörü adı verilen yeni nesil ilaçlar etkili şekilde kullanılabilir. Bu ilaçlar ancak genetik analiz ile mutasyon saptandığında hastaya verilebilir.

PARP İnhibitörlerinin Çalışma Mekanizması

BRCA geni sağlıklı çalıştığında DNA onarım mekanizmasının önemli bir parçasıdır. PARP yolu da BRCA gibi DNA tamiri yapan bir mekanizmadır. BRCA mutasyonu bulunan kişilerde BRCA mekanizması zaten bozuk durumdadır ve kanser hücresi PARP yolu devreye girerek yaşamını sürdürür. PARP inhibitörü ilaçlar, bu yolağı bloklayarak kanser hücresini hem BRCA hem PARP onarım mekanizmalarından mahrum bırakır. Böylece kanser hücresi onarımsız kalarak ölür.